近日，中国科学院生物物理研究所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室及中科院动物研究所曲静实验室合作，在CellResearch杂志发表研究论文，探索了“长寿基因”SIRT6在人类间充质干细胞的活性，发现了它维持人成体干细胞活力的新机制。

长寿基因家族

人人都希望自己衰老的步伐减慢。衰老是自然界普遍现象，从生物学上讲，衰老是生物随着时间的推移自发的必然过程，生物出现结构和机能衰退，适应性和抵抗力减退。从病理学上讲，衰老是应激和劳损、损伤和感染、免疫反应衰退、营养不足、代谢障碍以及疏忽滥用积累的结果。细胞作为生物体的基本组成单位，其衰老是由多种因素引起的形态、结构和功能发生退行性变化的生理病理过程。当衰老的研究从细胞水平走向基因水平时，沉默信息调节因子2蛋白（sir2）走进了人们的视线。在低等动物线虫体内发现的sir2是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，其生物学效应涉及基因表达沉默、基因组稳定性维持、细胞代谢及寿限调控。在高等生物体中，与sir2同源的蛋白家族被命名为Sirtuin，该蛋白家族有7个成员：SIRT1~SIRT7。其中，SIRT1、SIRT6、SIRT7主要存在于细胞核中，SIRT2主要存在于胞浆中，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要存在于线粒体中。人类SIRT6基因定位于第19号染色体，主要定位于细胞核。

一直以来Sirtuin蛋白家族都是科学界广泛关注的焦点，尤其是SIRT1。很多护肤品公司宣称，抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活SIRT1，2008年葛兰素史克公司还花了7亿多美元购买了专注于SIRT1药物开发的一家生物技术公司。

此后，有研究人员发现将小鼠体内sirtuin家族基因逐一敲除的话，SIRT1敲除小鼠部分是胚胎致死的，未出生即死亡，另一部分出生的小鼠发育出现问题，大约几天即死亡；SIRT6敲除小鼠发育正常，但出生后衰老加速，大约一个月内全部死亡。因此，他们认为SIRT6与衰老相关，而SIRT1可能更多参与发育过程。

敲除SIRT6加速衰老

那么在人类衰老过程中，SIRT6扮演了一个什么样的角色呢？由于缺乏有效的人类衰老研究体系，SIRT6能否调节及如何调节人类的组织细胞衰老尚不明确。

“SIRT6缺失的小鼠表现出的骨质疏松和脊柱弯曲等异常提示了SIRT6在中胚层组织稳态维持中扮演着重要角色。”参与该实验的博士研究生潘慧泽说。

干细胞的衰老或衰竭是机体衰老的重要特征。干细胞家族中的重要成员??间充质干细胞，存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等多种组织中，它在中胚层组织的再生中发挥重要作用。间充质干细胞随年龄增长而出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因之一。研究人员决定探索SIRT6在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制。

他们利用基因编辑技术在人胚胎干细胞中特异性敲除了SIRT6基因，并通过定向诱导分化得到了SIRT6基因缺失的人间充质干细胞。

“SIRT6缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征，提示了SIRT6具有抑制干细胞衰老的重要作用。”刘光慧团队发现，与小鼠不同的是，SIRT6在人间充质干细胞中的缺失并没有导致明显的基因组不稳定性和DNA损伤增加。研究团队通过对可能影响细胞活力的小分子化合物库进行筛选，发现SIRT6敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步的研究发现，SIRT6缺失引起人间充质干细胞内活性氧水平的升高和DNA氧化产物的聚集，并显著降低细胞的抗氧化能力。

RNA测序结果显示，在SIRT6缺失的人间充质干细胞中，受转录因子NRF2调控的一系列抗氧化基因均发生了不同程度的转录抑制。其中，血红素加氧酶（HO-1）的转录沉默是人间充质干细胞抗氧化能力减弱和加速衰老的重要因素。该研究进一步揭示了SIRT6在人间充质干细胞中作为NRF2的辅助激活因子发挥作用。一方面，SIRT6在HO-1基因启动子区作为脚手架蛋白（Scaffoldprotein）帮助NRF2招募基础转录机器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，这在染色质水平使得NRF2转录复合物更加稳固。SIRT6与NRF2协同作用确保了人间充质干细胞中的抗氧化基因得以正常表达，并可据此有效对抗衰老过程所伴随的氧化应激。

研究亮点

在此研究之前，小鼠的研究显示SIRT6主要作为H3K9的去乙酰化酶而行使转录抑制作用。而该研究首次揭示在人间充质干细胞中，H3K9并非内源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通过其特异的H3K56去乙酰化酶活性发挥对NRF2靶基因的转录激活作用。此外，该项研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物学活性，这对于深入理解SIRT6对衰老和寿命的调控及探索衰老相关疾病的干预具有重要意义。

据悉，该研究首次揭示了SIRT6协同转录因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表达，参与人类干细胞稳态维持的新机制。理论上讲，发现这个新的调节通路，就可以由此发现新的功能，保持细胞的氧化还原稳态维持，并通过干预此过程来影响机体健康水平。

美国Buck衰老研究所所长BrianKennedy教授在CellResearch杂志发表评论说：“刘光慧等的研究有助于发现调节衰老的关键因素并加速系统理解人类衰老的进程。”

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