隋末大乱，杨师道在东都洛阳曾一度被王世充扣留。之后，杨师道离开洛阳，投奔在长安建立唐朝的李渊。621年九月，东突厥入侵灵州（今宁夏灵武），杨师道为灵州总管，击破东突厥的进攻。622年九月，交州刺史权士通、弘州总管宇文歆、灵州总管杨师道在三观山击破突厥。加之杨恭仁是唐高祖的老友，所以唐高祖加授杨师道上仪同，为备身左右，将第五女桂阳公主嫁给了他。624年，太子李建成的部将杨文干造反，唐高祖遣左武卫将军钱九陇与灵州都督（623年，改总管为都督）杨师道去讨伐。之后，杨师道历任吏部侍郎、太常卿，封安德郡公。贞观十年（636年），杨师道接替魏征任门下省的首长侍中，成为宰相。杨师道为人谨慎，从没有泄露过禁中语。他说：“在我年幼时曾读过《汉书》，上面说孔光不言温室之树，我非常钦佩他的风度。”退朝后，常邀请才俊之士到他家里讨论文学；宴集园池，品评文坛，切磋书法。639年，杨师道任中书省的首长中书令。
643年，太子李承乾谋反，同谋的赵节是桂阳公主的前夫赵慈景的儿子。杨师道负责处理这个案子，他力图为赵节说情，触怒了唐太宗，他被解除中书令职务，为吏部尚书，赵节也被处决。唐太宗亲自去姐姐家，桂阳公主“泣谢子罪”，唐太宗哭着说国法为重不能徇私，所以辜负了姐姐。由于杨师道出身高贵，与世家贵族熟识。为避嫌疑，他常常提拔他不认识的人为官。然而舆论还是抨击他，用人不公，无识人之才。
644年，唐太宗评价国家重臣时提到杨师道：“杨师道性行纯善，自无愆过。而情实怯懦，未甚更事，缓急不可得力。”
645年，唐太宗征讨高句丽，杨师道随驾并摄中书令。战争结束后，有人说他的坏话，贬为工部尚书，寻转太常卿。647年杨师道去世，赠吏部尚书、并州都督，陪葬昭陵，谥号懿，赐东园秘器，并为立碑。
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