卢怀慎是滑州人，大约是范阳的著名家族。祖父卢?，任官灵昌县令，于是成为灵昌县人。卢怀慎在儿童时已经不凡，父亲的朋友监察御史韩思彦感叹说：“这个儿童的才器不可限量！”到他长大，中了进士，历任监察御史。神龙年间，升任侍御史。中宗去上阳宫谒见武后，武后诏命中宗十天一朝见。卢怀慎劝谏说：“往昔汉高祖受命为帝时，五天一次去栎阳宫朝见太公，因为从布衣登上皇位，拥有天下，将尊贵归于父亲，所以这么做。现今陛下遵守成法、继承皇统，怎么可以效法呢？何况应天门离提象门才二里多，骑马不能成列，乘车不能并行，从这里屡出，万一有愚人进犯车驾，虽将他问罪也来不及了。愚臣认为应将太后接到内朝以尽孝养之情，这样可以免去出入的烦难。”中宗不听。
升迁右御史台中丞。上章疏陈述当时政治，说：
臣听说“善人治理国政持续到一百年，可以克服残暴免除杀戮。”孔子说：“假若用我主持国家政事，一年仅差不多了，三年便会很有成绩。”所以《尚书》说：“每隔三年就要考核政绩，经过三次考核就决定提拔表彰或罢免惩罚。”昔日子产为郑国宰相，变更法令，颁布刑书，第一年众人怨怒，想杀他，三年后众人感德而歌颂他。子产是贤人，他治理国家尚且需要三年才有成绩，何况平常的人呢？最近州刺史、长史司马、京畿都畿县令或者一二年，或者三五个月就迁官，而不论政绩。这样就使没有迁官的人倾耳而听，踮足盼望，争相冒进，没有廉耻，还哪有闲暇为陛下宣布风化、抚恤民众呢？礼义不能施行，户口更加流散，仓库越益匾乏，百姓日见凋弊，都因为这个缘故。民众知道官吏任职不长，便不听从他的教导；官吏知道迁官日期不远，也就不竭尽他的气力。地处爵位而偷安，用来养成资历声望，虽然圣明君主有勤劳治理天下的志向，然而侥幸的道路已经开启，上下之间互相欺骗，怎么能尽力作到至公呢？这是国家的疾病。贾谊所说的脚掌反转不能行，是小小的毛病，这个病不治好，虽有名医和、名医缓也将不能治。汉宣帝考核名实，大兴治理，致使风俗向化。黄霸是优良的太守，宣帝对他加官秩赐黄金，就地表彰他的政绩，但终于不肯将他迁官。所以古时担任官吏的，以至能延长到子孙。臣请求都督、刺史、长史司马、畿县县令任职不满四年，不能迁官。如果治理的特别优异，或者可以加赐车马裘服俸禄官秩，派使节慰问，下诏书劝勉，须等到有公缺，才提拔上来以鼓励治理有才能者。对那些不称职或贪婪暴虐的人，则免官放归乡里，以表明赏罚的信义。
昔日“唐尧、虞舜稽考古事，建立官职，只有百名官员”。“夏朝、商朝官吏加倍，还能够任用才能之士”。这是说减省官吏。因此说：“官员不必完备，只在他的才能”。“不要荒废百官职务，上天设立的官职，由人来代行。”这里讲的是选择人才。现在京师各官司员外官，多出数十倍，是近代以来没有过的事。若说官员不必完备，这就是多余；若说人能代行天职，这些人却大多不掌事务，然而俸禄的支出，一年达亿万之巨，白白空竭了府库的储藏，这难道是求得治理的本意吗？现在民力极其凋弊，在黄河渭水扩大漕运，也不足以供给京师，公室私家损耗无数，边境尚不平静。如果水旱成了灾害，租税收入减少，边境出现敌情警报，赈救的谷物储量不足一年，陛下将用什么来解决危难呢？“不要轻易使用民力，这会使人危难；不要安于其位，因为这很危险”。这是说要谨小慎微。审查这些员外官员，都是当世有才干的良吏。因才能提拔他们但不发挥他们的作用，用名位尊敬他们但不竭尽他们的才力，从过去以来，使用人材难道是这样吗？臣请求将那些员外官中有才能可以担任地方长官或高级僚佐的官员，一并加以升迁，让他们在地方上出力，由朝廷核查他们的政绩。若有年老有病不能任职的，一切停罢，使得贤者与不贤者能截然分开，这就是当前的迫切事务。
争思宠，贪贿赂，欺侮鳏夫寡妇，这是政事中的祸害。臣见朝廷内外官员中有贪污受贿、声名狼藉，以及残害平民的官员，虽然被流放贬官，但很快就升迁回来，仍然作地方长官，被委任在江淮、岭表、沙漠地方，只是粗略表示一下惩罚贬斥。他们内心中自暴自弃，使贪财聚敛不顾其身，到底也没有侮改之心。圣明的君主对于万物应该平分恩泽没有偏向，用有罪的官吏治理远方，等于是给奸人恩惠而遗弃了远方的民众。远方州郡，哪点辜负了圣明教化，要单独承受这种恶政呢？边境地方夷族与华人杂居，恃仗险要依靠路远，容易扰乱而难于安定。如果长官没有治理的才能，就会使平民流亡，起事成为盗贼。由此说来，平凡之才都不可用，何况奸猾的官吏呢？臣请求因贪赃而被停罢官职的人，罢官不到数十年，不得赐思录用。《尚书》说：“识别善恶”，讲的就是这个道理。童疏奏上，没有答复。
升任黄门侍郎、封爵渔阳县伯。与魏知古分别掌管东都的选举事务。开元元年，进任同紫微黄门平章事。三年，改任黄门监。薛王舅舅王仙童暴虐百姓，御史台调查掌握了他的罪行，已经申报立案，这时又有诏书命紫徽省、黄门省覆核查实。卢怀慎与姚崇上奏说：“王仙童罪状十分明白，如果御史都可以怀疑，那么其他人怎么还能够相信呢？”于是结案。卢怀慎自认为才能不如姚崇，因此事务都推让给姚崇，自己则概不专断，当时人讥笑为“陪伴吃饭的宰相”。又兼任吏部尚书，因疾病恳请退休，被批准。去世，追赠荆州大都督，谥号为文成。留下遗言推荐宋?、李杰、李朝隐、卢从愿。玄宗对此十分伤悼并感叹。
卢怀慎清廉俭朴不经营产业，衣服、器物上没有用金玉做的豪华装饰，虽然地位尊贵但妻子儿女仍然寒冷饥饿。得到的俸禄赐物，毫不吝惜地给予朋友亲戚，随给随无，很快散尽。赴任东都去掌管选举，随身用具只有一个布袋。得病后，宋?、卢从愿去看望，见铺的席子单薄而破旧、门上没挂帘子，适逢有风雨刮来，举起席子遮挡自己。天晚了摆饭招待，只有两盆蒸豆、数碗蔬菜而已。临别时，卢怀慎握着二人的手说：“主上急于求得天下大治，然而在位年久，对勤勉稍有些厌倦，恐怕要有险恶之人乘机被任用了。你们记住这些话！”到治丧时，家里没有留下储蓄。玄宗当时将要前往东都，四门博士张星上言说：“卢怀慎忠诚清廉，始终以正直之道处世，对他不给予优厚的赏赐，就不能劝人从善。”于是下诏赐他家织物百段，米粟二百石。玄宗后来回京师，在鄂、杜间打猎，望见卢怀慎家围墙简陋低矮，家人像办什么事，就派使节驰往询问。使节回来报告说是卢怀慎死去二十五个月后的大祥祭祀，玄宗于是赏赐细绢帛，并因此停止了打猎。经过卢怀慎的墓时，石碑尚未树立，玄宗停马注视，泫然流泪，诏书命官府为他立碑，令中书侍郎苏(廷页)草拟碑文，玄宗亲自书写。
儿子卢奂、卢奔。卢希早年正直，做官有清白名声，历任御史中丞，出任陕州刺史。开元二十四年。玄宗回长安，在陕州停留，赞许他的善政，在他办公的厅里题写赞词说：“身负刺史重任，分掌陕地大州。也已利沾万物，心怀忠君忘身。真是国家珍宝，不失卢公家风。”不久召入朝廷任兵部侍郎。天宝初年，任南海郡太守。南海处水陆交汇之地，物产瑰丽珍奇，前太守刘巨鳞、彭果都因贪赃获罪，因此以卢矣代任。污吏敛手不敢贪污，宦官来买舶来品时也不敢干扰卢矣的法令，于是远方民俗十分安定。当时认为从开元以后四十年，治理广州而有清廉节操的，宋?、李朝隐、卢希三人而已。最终任官尚书右丞。
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